隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，人們對腫瘤抗原及其呈遞過程、腫瘤免疫耐受等問題有了新的認(rèn)識和了解，腫瘤免疫治療得到迅速發(fā)展。由于其針對性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢受到人們的重視。其中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的免疫治療取得了突破性進(jìn)展，免疫治療已經(jīng)成為肺癌新的治療方法，越來越受到重視。

　　1.經(jīng)典免疫療法

　　經(jīng)典免疫療法主要通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能進(jìn)行腫瘤治療，可包括主動(dòng)免疫治療、被動(dòng)免疫治療和支持性免疫治療三種類型，以主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療為主。主動(dòng)免疫治療通過利用腫瘤抗原物質(zhì)或腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)啟動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)而特異性識別腫瘤，增加抗腫瘤細(xì)胞形成免疫刺激環(huán)境，并避免正常的宿主細(xì)胞被特異性效應(yīng)T細(xì)胞攻擊，從而達(dá)到抑制和清除腫瘤的目的，主要靠注射腫瘤疫苗來實(shí)現(xiàn)。被動(dòng)免疫治療指給機(jī)體輸注外源的免疫效應(yīng)物質(zhì)，由其在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮增強(qiáng)免疫治療的效果，常見的被動(dòng)免疫形式有重組因子、免疫效應(yīng)細(xì)胞及單克隆抗體等。

　　目前NSCLC的疫苗治療包括抗原特異性疫苗和腫瘤細(xì)胞疫苗?？乖禺愋砸呙缧枰辱b定腫瘤宿主細(xì)胞的特異性抗原來確保疫苗的效率，因此并不是所有的肺癌患者都可以接受抗原特異性疫苗。腫瘤細(xì)胞疫苗可以是自體細(xì)胞也可以是同種異體細(xì)胞，通過體外培養(yǎng)的抗原特異性細(xì)胞去激活患者的免疫應(yīng)答，但是腫瘤的個(gè)體化差異大，自體腫瘤疫苗商業(yè)化非常困難，代價(jià)也很大。因此，目前的商業(yè)化腫瘤疫苗都是同種異體疫苗，但是同種異體疫苗的抗腫瘤免疫效率相對比自體細(xì)胞要差。近年來，肺癌的腫瘤疫苗治療取得了巨大的進(jìn)展，目前已發(fā)展多種腫瘤疫苗，包括抗原特異性的腫瘤疫苗、腫瘤細(xì)胞疫苗和DC細(xì)胞疫苗。針對NSCLC，有6種疫苗正在進(jìn)行或已完成了IV期臨床試驗(yàn)。到目前為止，L-BLP25 and belafenpumatucel-L的III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表。

　　被動(dòng)免疫治療中的過繼免疫活性細(xì)胞治療是將具有特異性或非特異性抗腫瘤活性的免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注給腫瘤患者，通過誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)或直接殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)宿主抗腫瘤免疫功能，達(dá)到治療腫瘤的目的。近年來應(yīng)用于NSCLC的過繼免疫治療方法眾多，大量臨床研究表明，過繼免疫治療與手術(shù)、放化療聯(lián)合應(yīng)用，可以提高治療療效并能改善患者的生存質(zhì)量，但也有其局限性，如免疫細(xì)胞培養(yǎng)的成本問題、培養(yǎng)過程個(gè)體化問題等在一定程度上限制了它們的發(fā)展。不得不面對的是，雖然在研制針對NSCLC抗原的疫苗的過程中投入了大量的努力，但是到目前為止，這些藥物的臨床經(jīng)驗(yàn)仍令人失望，盡管目前有許多III期臨床臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人期待。

　　2.免疫靶向治療

　　在機(jī)體有效的抗腫瘤免疫過程中，T淋巴細(xì)胞首先被T細(xì)胞受體接到的抗原識別信號激活，同時(shí)眾多刺激信號和抑制信號參與精細(xì)調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)的強(qiáng)度和質(zhì)量，這些抑制信號就是免疫檢測點(diǎn)，其可維持機(jī)體對自身抗原的免疫耐受而避免自身免疫性疾病的發(fā)生，并可避免過度的免疫反應(yīng)對自身造成的損傷。腫瘤細(xì)胞可以通過免疫檢測點(diǎn)，抑制T細(xì)胞的激活而逃避免疫殺傷，因此針對免疫檢測點(diǎn)的阻斷是增強(qiáng)T細(xì)胞激活的有效途徑之一，對腫瘤的免疫治療有著重要的意義，所以，以免疫檢測點(diǎn)阻滯劑為代表的腫瘤免疫治療正越來越受到重視。

　　Ipilimumab是首個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)靶向免疫檢測點(diǎn)治療的藥物，是一種人源化的IgG1的CTLA-4單克隆抗體，其可通過阻斷CTLA-4與抗原呈遞細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子B7結(jié)合所介導(dǎo)的抑制性信號，從而促進(jìn)T細(xì)胞的激活，起到腫瘤免疫的作用。目前已經(jīng)被用于治療黑色素瘤，并且其實(shí)第一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)證明可以改善腫瘤患者總生存期的制劑，其與化療聯(lián)合治療NSCLC有良好的前景。

　　PD-1表面受體蛋白由PDCD1基因編碼，具有與CTLA-4相似的結(jié)構(gòu)，但二者生物學(xué)功能及特異性不同，PD-1會(huì)抑制活化的T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。Nivolumab是第一個(gè)被證實(shí)對NSCLC患者治療有效的PD-1抗體。2015年FDA批準(zhǔn)了Nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌，Nivolumab已經(jīng)成為肺鱗癌治療的新選擇。Pembrolizumab是一種強(qiáng)效、高選擇性抗PD-1人源單克隆抗體，直接阻滯PD-1與其配體的相互作用，消除T細(xì)胞活化的抑制，產(chǎn)生抗癌的效果。FDA已授予Pembrolizumab治療晚期NSCLC的突破性藥物資格，并加速批準(zhǔn)Pembrolizumab治療含鉑化療、EGFR、ALK陽性患者經(jīng)靶向治療后疾病進(jìn)展的晚期NSCLC。

　　綜上所述，免疫療法可作為除手術(shù)、放療、化療及基因靶向治療之外的一種新型腫瘤治療方法，可有效提高晚期腫瘤的緩解率，延長患者的生存期。NSCLC的免疫療法可能實(shí)現(xiàn)對疾病反應(yīng)性的提高和疾病穩(wěn)定期的延長，并且有可能達(dá)到對一部分晚期的NSCLC患者的有效治療。聯(lián)合化療、靶向藥物治療以及新型免疫檢測點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的治療方案正在試驗(yàn)中，而這些試驗(yàn)結(jié)果顯示的療效和副作用，將更好地定位免疫療法在NSCLC治療中的作用。目前的研究還將側(cè)重于尋找能預(yù)測治療療效的標(biāo)記物，以進(jìn)一步明確從免疫治療中獲益的晚期腫瘤人群。相信免疫治療會(huì)取得更好的治療效果，在腫瘤的個(gè)體化治療、綜合治療中起到舉足輕重的作用。

　　來源：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)